Hur genterapi behandlar ärftliga retinala dystrofier

Genterapi har ett stort lovande vid behandling av ärftliga retinala dystrofier (IRD), en grupp genetiska störningar som orsakar synförlust och blindhet genom att skada näthinnan, den ljuskänsliga vävnaden på baksidan av ögat.

IRDs orsakas av mutationer i olika gener som spelar viktiga roller i näthinnans struktur och funktion. Genterapi syftar till att korrigera dessa genetiska defekter genom att introducera funktionella kopior av de muterade generna i de drabbade cellerna och därigenom återställa deras normala funktion.

Tillvägagångssätt för genterapi för IRDs:

1. Viral vektormedierad genleverans:

- Den här metoden använder modifierade virus, såsom adenoassocierade virus (AAV), för att leverera terapeutiska gener till retinala celler. AAV är icke-patogena och har en låg risk att orsaka immunsvar.

- AAV-vektorerna bär den funktionella kopian av den muterade genen under kontroll av lämpliga regulatoriska element.

- Efter injektion i ögat infekterar AAV:erna retinala celler och levererar den terapeutiska genen. Cellerna börjar sedan producera det funktionella proteinet, vilket kan kompensera för det defekta proteinet som orsakas av mutationen.

Exempel:

- Luxturna (voretigene neparvovec):Godkänd för behandling av Leber congenital amaurosis (LCA) orsakad av mutationer i RPE65-genen.

- Zolgensma (onasemnogen abeparvovec):Godkänd för behandling av spinal muskelatrofi (SMA), en ärftlig neuromuskulär sjukdom. Detta exempel visar potentialen hos AAV-baserad genterapi för att behandla andra genetiska sjukdomar.

2. Icke-viral vektormedierad genleverans:

- Vissa genterapimetoder använder icke-virala vektorer, såsom nanopartiklar, för att leverera terapeutiska gener till retinala celler.

- Nanopartiklar kan utformas för att bära och skydda de terapeutiska DNA- eller RNA-molekylerna. De kan injiceras i ögat eller appliceras topiskt.

– Icke-virala vektorer kan ha fördelar vad gäller säkerhet och minskat immunsvar jämfört med virala vektorer. Deras effektivitet när det gäller att leverera gener till retinala celler kan dock vara lägre.

Exempel:

- GS030 (rAAV2-choroideremia):En genterapikandidat i kliniska prövningar för behandling av choroideremi, en X-kopplad IRD orsakad av mutationer i CHM-genen.

3. In vivo genomredigering:

– Det här tillvägagångssättet innebär att man använder genredigeringsverktyg, som CRISPR-Cas9, för att direkt redigera den muterade genen i näthinnecellerna.

- CRISPR-Cas9 kan användas för att skära DNA:t på den specifika platsen för mutationen, vilket möjliggör införande, deletion eller korrigering av den genetiska defekten.

- In vivo genomredigering har potential att ge en permanent korrigering av den genetiska mutationen. Det är dock fortfarande i tidiga utvecklingsstadier och står inför utmaningar relaterade till säkerhet och precision.

Utmaningar i genterapi för IRD:

- Leverans av terapeutiska gener till specifika retinala celltyper

- Säkerställa långsiktigt uttryck av den terapeutiska genen

- Minimera immunsvar mot genterapivektorerna

- Att ta itu med den genetiska mångfalden av IRDs, eftersom olika mutationer kan orsaka liknande störningar

- Säkerställa säkerheten och effektiviteten av genterapimetoder

Trots dessa utmaningar har genterapi ett enormt löfte för behandling av IRD och återställande av syn hos individer med dessa genetiska störningar. Pågående forskning och kliniska prövningar syftar till att övervinna dessa utmaningar och göra genterapi till ett hållbart behandlingsalternativ för IRDs i framtiden.