Lewy-kroppar består av felveckade former av ett protein som kallas alfa-synuklein; deras exakta orsak till bildandet är ännu inte dechiffrerad men flera faktorer inklusive genetiska varianter, proteinfel, oxidativ stress, inflammation, åldersrelaterade förändringar (inklusive försämrad proteintransport och nedbrytning samt mitokondriell dysfunktion) kan spela en roll.